RESPUESTA a los comentarios recibidos respecto del Proyecto de Modificación de diversos puntos de la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad, publicado el 25 de mayo de 2022.

6.

M. en Ing. Vanessa Morales

Regulatory Affairs Affiliate Supervisor- Marketing Affiliate Regulatory Affairs (MARA)

Eli Lilly y Compañía de México, S.A. de C.V .

Propone:

El numeral 7.2 se refiere al perfil de disolución y permanece sin cambio, sin embargo ¿se podría aclarar si se emplean métodos analíticos validados en el sitio de análisis en el extranjero y se utiliza un protocolo acorde al apéndice D se aceptarán los perfiles de disolución realizados en el extranjero?

No se acepta su comentario, toda vez que la presente modificación tiene como objetivo ampliar su campo de aplicación para aquellos estudios realizados en otro país para demostrar la intercambiabilidad.

Esto se ve reflejado en el numeral 6.1.2 que establece la aceptación de estudios de intercambiabilidad realizados en el extranjero y que derivado de los comentarios vertidos en la consulta pública se determinó establecer que estos estudios deberán cumplir los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

Por otro lado, los perfiles de disolución como prueba de intercambiabilidad, conforme al ACUERDO que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos y se definen los criterios que deberán aplicárseles, publicado en el Diario Oficial de la Federación el 19 de septiembre de 2017, los estudios que requieran realizar la prueba B (es decir, aquellos que requerirán de una prueba de perfil de disolución para demostrar la intercambiabilidad) y que sean realizados en el extranjero serán aceptables siempre y cuando cumplan las disposiciones descritas en el numeral 7.2 Perfil de disolución como prueba de intercambiabilidad. El cual establece las generalidades que deben cumplir los perfiles de disolución, los parámetros de desempeño que debe cumplir la validación de los métodos analíticos utilizados, la evaluación estadística de los resultados y los criterios de aceptación. Asimismo, en el mismo numeral se señala que el protocolo e informe final del estudio deben contener lo indicado en el Apéndice D Normativo y Apéndice E Normativo, respectivamente.

Considerando lo anterior el numeral 6.1.2 de la Modificación a la Norma se establece de la siguiente forma:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, podrán aceptarse estudios de intercambiabilidad realizados en otro país siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

7.

Rocío Mota Tapia

LABORATORIOS DE ESPECIALIDADES INMUNOLÓGICAS (LEI)

Propone:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, serán aceptables los estudios de intercambiabilidad o biocomparabilidad que se hayan realizado en el país de origen siempre y cuando sus entidades regulatorias sean reconocidas por la OMS y que el producto no sea polimórfico para la población mexicana, y deberán presentar en su prórroga las pruebas de intercambiabilidad realizadas por Terceros Autorizados en territorio nacional con población mexicana.

Justificación:

Para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos que entren a territorio nacional. Los medicamentos polifórmicos en población se deben evaluar en población mexicana para conocer el metabolismo en dicha población.

Se acepta parcialmente el comentario, considerando que la presente modificación tiene como objeto la aceptación de estudios realizados en el extranjero.

En este sentido, se estableció en la modificación a la norma que para aceptar los estudios, los sitios en los que se hayan realizado los mismos deben contar con licencia, certificado o documento equivalente, vigente en la fecha en que se realizó el estudio, emitidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS), por una Autoridad Reguladora Exigente o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras (List of transitional WLA´s)", con un reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la Organización Mundial de la Salud (OMS), de tal forma que se asegure que los datos reportados en los estudios de intercambiabilidad sean confiables ampliando el criterio de aceptación de estos estudios.

Lo anterior, obedece a que las inspecciones favorables realizadas por Autoridades Reguladoras de Referencia garantizan que se llevan a cabo conforme a las Buenas Prácticas Clínicas y las Buenas Prácticas de Laboratorio. No obstante, dada la estructura de la norma, se consideró que dicho requerimiento debe incluirse en el numeral 6.1.3.1 de la Modificación de la Norma.

Por lo que respecta a solicitar estudios de bioequivalencia en población mexicana en la prórroga de registro sanitario de medicamento, este requerimiento se incluye en el numeral 11.1.1 considerando que es la sección en donde se establecen las disposiciones para medicamentos biotecnológicos y sus pruebas de biocomparabilidad.

Por lo que hace a la exclusión de productos que sean polimórficos para la población mexicana, es importante señalar que las diferencias polimórficas ya se han estudiado durante el desarrollo clínico del medicamento de referencia y que la mayoría de los estudios de bioequivalencia se realizan utilizando un diseño cruzado en el que casa sujeto actúa como su propio control. Asimismo y en concordancia con guías en materia de intercambiabilidad emitidas por Autoridades Reguladoras Exigentes como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) que ha publicado en la Directriz sobre la investigación de la bioequivalencia (Guideline on the investigation of bioequivalence)(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/) que en los estudios llevados a cabo fuera de la Unión Europea que sean utilizados en la solicitud de Autorización de Comercialización deben ser conducidos conforme a los establecido en el Anexo I de la Directiva 2001/83 EC y que en dicho anexo se indica en el apartado de selección de sujetos que el fenotipo y genotipo de los sujetos puede ser considerado por razones de seguridad o farmacocinéticas.

La Guía de Productos farmacéuticos (genéricos) de múltiples fuentes de la OMS: directrices sobre los requisitos de registro (WHO Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements) publicada por la Organización Mundial de la Salud en su Anexo 6, Serie de informes técnicos de la OMS, guía que proporciona requisitos para asegurar la intercambiabilidad del producto (Annex 6 Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelineson registration requeriments to establish interchangeability, establece que el fenotipado de los sujetos se puede considerar para estudios de Ingredientes Farmacéuticas Activos (API, por sus siglas en ingles) que muestran un metabolismo ligado al fenotipo y para el cual se va a utilizar un diseño paralelo, porque este permite que los metabolizadores rápidos y lentos sean uniformemente distribuidos entre los dos grupos de sujetos. Asimismo, el fenotipado también podría ser importante por razones de seguridad, en la determinación de tiempos de muestreo y lavado en estudios de diseño cruzado.

Considerando lo anterior y para una mejor comprensión de la modificación a la norma se modifican los numerales 6.1.2, 6.1.3.1 y 11.1.1, para quedar de la siguiente forma:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, podrán aceptarse estudios de intercambiabilidad realizados en otro país siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

6.1.3.1 El tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad se encuentre publicado en el Diario Oficial de la Federación mediante el acuerdo al que hace referencia el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud, que el informe final del estudio contenga la información requerida en el Apéndice B Normativo y que los sitios en donde fueron realizados los estudios de intercambiabilidad cuenten con licencia, certificado o documento equivalente, vigente en la fecha en que se realizó el estudio. Estos deberán ser emitidos por la OMS o por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS.

11.1.1. ...

Para los medicamentos biotecnológicos biocomparables que presenten estudios clínicos realizados en el extranjero deberán presentar estudios clínicos realizados en México en la prórroga de su registro sanitario

8.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, serán aceptables los estudios de intercambiabilidad o biocomparabilidad que se hayan realizado bajo los requerimientos del país de origen. Para el caso de los medicamentos genéricos se deberá presentar en su prórroga las pruebas de intercambiabilidad realizadas por Terceros Autorizados en territorio nacional con población mexicana y para el caso de medicamento biotecnológicos biocomparables se podrán o no presentar los estudios de biocomparabilidad en México, cuando así lo determine la Secretaría con base en la opinión del Comité de Moléculas Nuevas durante la obtención inicial del Registro Sanitario.

Justificación:

Para diferenciar el tema de la biocomparabilidad e intercambiabilidad.

Para evitar que se tengan que duplicar estudios sin una justificación técnica o científica.

Se acepta parcialmente el comentario, considerando que la presente modificación tiene como objeto establecer los criterios y especificaciones que deben observarse en la realización de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad y biocomparabilidad y en virtud de que el Capítulo 6 corresponde a los criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad (biodisponibilidad o bioequivalencia) se elimina del numeral 6.1.2 el término "biocomparabilidad", así como las disposiciones para los estudios de biocomparabilidad, ya que esto debe especificarse en el Capítulo 11 "Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad" y los requerimientos deben ser acorde a lo establecido en el Reglamento de Insumos para la Salud.

Por otro lado, el objeto de la presente modificación es aceptar los estudios realizados en el extranjero bajo ciertos criterios, sin embargo, es importante considerar que, en la regulación de diversas Autoridades Reguladoras, existen importantes diferencias en la metodología y criterios de aceptación para los estudios de intercambiabilidad, que incluso difieren con respecto a las disposiciones establecidas en la Norma. Es por ello que se establece en la modificación a la Norma que los estudios de intercambiabilidad realizados en otro país serán aceptables siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en la Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

Por lo que respecta a solicitar estudios de bioequivalencia en población mexicana en la prórroga de registro sanitario de medicamento, este requerimiento se incluye en el numeral 11.1.1 considerando que es la sección en donde se establecen las disposiciones para medicamentos biotecnológicos y sus pruebas de biocomparabilidad.

Por lo anterior y para una mejor comprensión se modifica la redacción de los numerales 6.1.2 y 11.1.1 para quedar de la siguiente forma:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, podrán aceptarse estudios de intercambiabilidad realizados en otro país siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

11.1.1. ...

Para los medicamentos biotecnológicos biocomparables que presenten estudios clínicos realizados en el extranjero deberán presentar estudios clínicos realizados en México en la prórroga de su registro sanitario.

9.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

6.4.1.1.3 Deberá presentar la evidencia científica suficiente, para demostrar que el medicamento presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de las concentraciones solicitadas.

Justificación:

Definir linealidad farmacocinética (ej: ema 25% de variación en los valores de ABC, lineal en dosis única o al alcanzar el estado estacionario

No se acepta el comentario, toda vez que, si bien es cierto el objeto de la presente modificación es aceptar los estudios realizados en el extranjero bajo ciertos criterios, también lo es que la definición técnica de linealidad es un término utilizado en los instrumentos de referencia de orden internacional en materia de bioequivalencia emitidos por agencias reguladoras consideradas de referencia, señalados en el Capítulo 13. Bibliografía de la Norma vigente, tal es el caso de la directriz sobre la investigación de bioequivalencia publicada por la Agencia Europea de Medicamentos (Guideline on the investigation of bioequivalence publicada por European Medicines Agency) entre otras guías referenciadas en el mismo apartado, por lo que no se considera necesario establecerlo en esta modificación.

10.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

7.5.7 En el caso que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se disuelvan 85% o más en 15 minutos o menos tiempo, en el medio de disolución, no es necesario emplear el f2 y los productos se clasifican como de muy rápida disolución.

Justificación

Mencionar que en este caso los productos se consideran como bioequivalentes.

Mencionar la clasificación del BCS para el que aplica este criterio (I y III).

No se acepta el comentario, toda vez que en el numeral 7.2 de la NOM-177-SSA1-2013 vigente se considera al perfil de disolución como prueba de intercambiabilidad, por lo que en el caso de comparación de perfiles de disolución no se puede concluir una bioequivalencia sino una intercambiabilidad de los medicamentos comparados.

Por otra parte, técnicamente no es posible mencionar a qué categorías de fármacos (Clase I y III) le son aplicables los perfiles de disolución para bioexenciones basadas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS, por sus siglas en inglés), toda vez que de acuerdo a lo establecido en el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud el tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad debe ser la publicada en el Diario Oficial de la Federación, dicha publicación es el ACUERDO que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos publicado en el en Diario Oficial de la Federación el 19 de septiembre del 2017 y ahí se definen los criterios que deberán aplicárseles, el cual no incluye los criterios de bioexcención basados en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS).

Por lo tanto las disposiciones establecidas en el numeral 7.2 Perfil de disolución como prueba de intercambiabilidad, son aplicables para a aquellos medicamentos a los que les corresponde el Tipo de prueba B conforme a los criterios establecidos en el algoritmo para determinar el tipo de prueba de intercambiabilidad publicado en el ACUERDO que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos y se definen los criterios que deberán aplicárseles, publicado en el Diario Oficial de la Federación el 19 de septiembre de 2017.

11.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.4.3 El procedimiento estadístico utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar erróneamente una bioequivalencia que no existe y limitar el riesgo de negar una equivalencia real, es decir un nivel de significancia o = 0.05 y una potencia (1-) o mayor o igual a 0.8 para el cálculo del tamaño de muestra.

Justificación:

Definir la potencia máxima permitida para los estudios de bioequivalencia

No se acepta el comentario, en virtud de que en el numeral A.9.1 de la Norma Vigente se establece que el error tipo II (β) debe ser de 0.20, en consecuencia la potencia (1-β) es de 0.8, por lo que no es necesario definir un término que corresponde a un parámetro ya establecido en la Norma vigente.

12.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.4.4 Se podrá realizar un estudio piloto antes de proceder con un estudio completo de bioequivalencia, el tamaño de muestra estará definido con base en el objetivo del estudio y no podrá ser menor de 8 sujetos de investigación.

Justificación:

Modificar"...8 sujetos de investigación que proporcionen datos evaluables"

No se acepta el comentario, en virtud de que el numeral se refiere a un estudio piloto, mismo que es definido en la Norma vigente como un estudio de carácter exploratorio y no confirmatorio, cuyo objetivo es investigar o conocer las características farmacocinéticas y/o seguridad de un fármaco en la población en estudio, para establecer los procesos, los tiempos de muestreo, sensibilidad del método analítico, determinación del número de sujetos participantes o alguna otra necesidad con base a los objetivos del estudio, que quedarán definidos en un protocolo clínico final. Por lo que no los datos evaluables no dependerán de limitar un tamaño de muestra definido.

Asimismo, debido a las características de un estudio piloto no se requiere establecer que los sujetos deberán tener datos evaluables puesto que conforme al numeral 8.4.6 este estudio no podrá emplearse para dictaminar la bioequivalencia. Ya que sus alcances son meramente exploratorios y no tienen impacto crítico en un estudio formal de bioequivalencia.

Por otro lado el numeral 8.4.4 se encuentra alineado a las recomendaciones internacionales que indican que un estudio piloto debe realizarse con al menos 8 sujetos, por lo que la Norma vigente se encuentra armonizada con la regulación internacional.

13.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.4.8.1 Los diseños cruzados o paralelos con muestreo truncado a un mínimo de 72 h para fármacos con vida media larga.

Justificación:

Agregar significado de vida media larga.

No se acepta el comentario, en virtud de que el criterio de vida media larga ya se encuentra establecido en el numeral 8.4.15 de la Norma vigente que indica: "Para medicamentos de liberación inmediata con vida media de eliminación larga (> 24 h) se podrán realizar estudios truncados del área bajo la curva (ABC), obteniendo muestras por un mínimo de 72 h...", por lo que aquellos fármacos que tengan una vida media de eliminación mayor a 24 horas, se consideran aquellos con vida media larga.

14.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.4.12 En un estudio cruzado de dosis única la administración de los medicamentos debe estar separada por un periodo de lavado, para garantizar la eliminación de la dosis previa del fármaco residual antes de administrar la siguiente; el periodo de lavado debe ser por lo menos de siete vidas medias del fármaco bajo estudio.

Justificación:

Evaluar si no será necesario adecuarlo con otras guías internacionales: EMA (5 t1/2), FDA (5 t1/2).

No se acepta el comentario, en virtud de que las agencias reguladoras como Agencia Europea de Medicamentos (EMA por sus siglas en inglés) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) establecen que deben ser "al menos" 5 vidas medias (5 t1/2) por lo que lo establecido en la Norma vigente se encuentra contemplado dentro de lo que las agencias referidas recomiendan.

15.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.4.16.2 La administración de los medicamentos debe efectuarse a los 30 minutos de haber iniciado la ingesta de los alimentos.

Justificación:

Mencionar que esta condición puede cambiar acorde a lo mencionado en la IPPA (ejemplo: consumo de alimentos posterior a la dosificación).

No se acepta el comentario, en virtud de que dicha precisión ya se encuentra establecida en el numeral 8.4.16.1 de la Norma vigente en el que se señala que "Los estudios de bioequivalencia para medicamentos de liberación inmediata deben ser realizados bajo condiciones de ayuno a excepción de aquellos casos en donde el esquema de dosificación establecido en la Información para Prescribir (IPP) del medicamento de referencia recomiende una administración después de la ingesta de alimentos".

16.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.5 Tamaño de la muestra

Justificación:

Incluir el % de sujetos excedentes que se considerará aceptable y que esto se puede incrementar / disminuir con

previa justificación (científica, logística, etc.).

No se acepta el comentario, en virtud de que el porcentaje (%) de sujetos excedentes dependerá del tamaño de muestra y este tamaño depende del diseño del estudio, razón por la cual no existe alguna agencia reguladora ni guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o de la Conferencias Internacionales de Armonización (ICH) que establezca este porcentaje y que se considere aceptable para un estudio de bioequivalencia.

17.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.5.1 El número de sujetos de investigación a incluir en un estudio convencional de bioequivalencia (en paralelo, cruzado, replicado, William o secuencial) debe estar basado en un cálculo apropiado del tamaño de muestra, el cual debe obtenerse a partir del CV% intrasujeto del parámetro farmacocinético (Cmáx, ABC0-t o ABC0- inf) con mayor variabilidad, el cual a su vez debe obtenerse del CME obtenido en el ANADEVA; esta información se podrá obtener de un estudio piloto o en la bibliografía científica reconocida internacionalmente.

Justificación:

o Eliminar ABC0- inf ya que no pertenece a los criterios para determinar BE.

o Hacer mención del CV% intrasujeto

No se acepta el comentario, toda vez que conforme a la GUIA DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS SÓLIDOS ORALES DE LIBERACIÓN MODIFICADA, que puede ser consultada en http://www.csg.gob.mx/descargas/pdf/priorizacion/pruebas-intercambiabilidad/guias/2016/Guia_Solidos_Orales_Septiembre_2016.pdf y a la que se hace referencia en el numeral 8.4.16.3 de la Norma vigente, para formulaciones de liberación modificada, sí se debe considerar al área bajo la curva de cero a infinito (ABC0-inf) como criterio primario para determinar bioequivalencia, sin embargo, cuando se trata de medicamentos de liberación retardada, no aplica este parámetro. Por lo que depende del tipo de liberación del medicamento en evaluación si aplicará o no la inclusión de este parámetro farmacocinético, por lo tanto no se puede eliminar ABC0-inf del numeral antes mencionado.

18.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.5.1.1 El tamaño de la muestra debe satisfacer los criterios a cumplir con respecto al nivel de significancia deseado o error tipo I (a), el error tipo II (b) y una diferencia mínima a detectar, con relación a la biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia, la potencia estadística no debe ser menor al 80%, el error tipo I debe ser menor o igual al 5%.

Justificación:

o Mencionar potencia máxima (ej: FDA 90%).

No se acepta el comentario, en virtud de que el numeral A.9.1 de la Norma vigente establece que el error tipo II (β) debe ser de 0.20, y en consecuencia 1-β (1-0.20) es el equivalente a la potencia el cual corresponde a 0.8.

19.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.6.1. Cada protocolo de un estudio clínico, debe ser previamente evaluado y dictaminado por el Comité de Ética en Investigación y por el Comité de Investigación, así como autorizado por la COFEPRIS.

Justificación:

Modificar a "...debe ser previamente evaluado y aprobado por el..."

No se acepta el comentario, en virtud de que el artículo 109 del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, establece que el Comité de Ética en Investigación evaluará y dictaminará los protocolos de investigación en seres humanos, ...", por lo que el texto de la Norma vigente corresponde a lo señalado en el Reglamento en la materia.

20.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.7.9 El sujeto de investigación sólo podrá participar en un estudio cada 3 meses.

Justificación:

Modificar a "solo podrá participar en un estudio cada 2 meses. En caso de que el último producto de investigación requiera un mayor tiempo para su completa eliminación, este tiempo será el empleado para su siguiente participación.

No se acepta el comentario, en virtud de que el tiempo establecido de 3 meses en la Norma vigente tiene como objetivo estandarizar el tiempo para la participación de los sujetos entre un estudio y otro, ya que no sería posible llevar un registro individualizado por vida media de cada medicamento dada la rotación que existe entre los centros de investigación y vida media prolongada de algunos de ellos.

21.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.7.11 Los sujetos de investigación deben tener una edad entre 18 y 55 años, con un índice de masa corporal entre 18.0 a 27.0 kg/m2. El estado de salud de los sujetos de investigación se determina por medio de historia clínica, pruebas de laboratorio y gabinete.

Justificación

Evaluar concordancia con otras guías: EMA/HC (18.5 and 30 kg/m2)

No se acepta el comentario, en virtud de que, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), este dato dependerá de la evaluación del estado nutricional, (la consideración de peso Normal recae en un intervalo de 18.5 a 24.9,) sin embargo, esa misma autoridad directiva y coordinadora de la acción sanitaria señala que con respecto a estos valores hay que considerarlos como un valor aproximado porque puede no corresponderse con el mismo nivel de grosor en diferentes personas.

Asimismo es importante señalar que, dadas las características de la población mexicana el rango establecido en la Norma vigente es de 18 a 27 kg/m², rango que se encuentra dentro de lo dispuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

22.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.7.16 Los sujetos de investigación no deben tener antecedentes de abuso y dependencia de alcohol, sustancias psicoactivas o uso crónico de medicamentos.

Justificación:

Definir los criterios de "antecedentes de abuso" y "dependencia de alcohol".

No se acepta el comentario, en virtud de que no es posible establecer en esta modificación los criterios de "antecedentes de abuso" y "dependencia de alcohol", ya que estos involucran factores genéticos, psicosociales y ambientales. Por ello, en su estudio hay que observar los tres niveles básicos de la vida del paciente: individual, familiar y social y el establecer criterios tan específicos en esta modificación no permitirá hacer una evaluación personalizada considerando los niveles básicos de la vida.

23.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.8.1.2 Las condiciones de ayuno deben ser por lo menos 10 h antes de la administración del medicamento y por 2 h como mínimo después de la administración.

Justificación:

Evaluar concordancia con otras guías: EMA: 4h post, FDA: 4h post.

No se acepta el comentario, en virtud de que la literatura científica especializada, como Rodríguez A., Zuleta, J. publicaron en el año 2010, el artículo "De la fisiología del vaciamiento gástrico al entendimiento de la gastroparesia" en el que reporta que después de una comida, los alimentos suelen tardar entre 1 1/2 y dos horas en salir del estómago y llegar al intestino delgado, asimismo, los estudios que se han realizado con población mexicana han demostrado que 2 horas son suficientes para que los alimentos hagan este recorrido hasta llegar al intestino delgado, por lo que no es necesario modificar esta precisión.

24.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

8.11.2.1 El registro debe hacerse en las formas de reporte de caso que emplee la unidad clínica y en apego con la NOM-220-SSA1-2012 (véase punto 3.19, del capítulo de referencias).

Justificación:

Actualizar referencia de la NOM-220, considerar mencionar a la guía de FV en investigación clínica.

No se acepta el comentario, de conformidad con lo establecido en el Capítulo 3 de la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad, se indica que "para la correcta aplicación de esta Norma es necesario consultar las siguientes normas oficiales mexicanas o las que las sustituyan"; por lo que para el caso de la Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalación y operación de la Farmacovigilancia, ésta es sustituida por la NOM-220-SSA1-2016, Instalación y operación de la farmacovigilancia, sin que sea necesaria su actualización.

25.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

9.6.4 El criterio para dictaminar bioequivalencia en estudios farmacocinéticos entre los medicamentos de prueba y de referencia, son los intervalos de confianza al 90% de las medias geométricas de los cocientes (prueba/referencia) de los parámetros Cmáx y ABC de acuerdo al diseño, los cuales se deben encontrar entre 80 y 125%.

Justificación

Aclarar que ABC es la considerada para la bioequivalencia de liberación inmediata y de liberación modificada.

No se acepta el comentario, en virtud de que el numeral 9.6.4 establece un criterio general para los intervalos de confianza en los estudios farmacocinéticos de prueba para dictaminar bioequivalencia, sin embargo, los parámetros que señala dependerán del diseño del estudio, así indicado en el mismo numeral, por lo que tales particularidades no forman parte del sentido del numeral.

Por otro lado, la misma Norma vigente, en diversos numerales establece que para casos específicos se determinarán de conformidad con las Guías que se encuentran disponibles en el sitio oficial de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), Específicamente para medicamentos de liberación modificada. Esta disposición se encuentra en el numeral 8.4.16.3 de la Norma vigente y en cuya Guía denominada GUIA DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS SÓLIDOS ORALES DE LIBERACIÓN MODIFICADA, que puede ser consultada en la liga http://www.csg.gob.mx/descargas/pdf/priorizacion/pruebas-intercambiabilidad/guias/2016/Guia_Solidos_Orales_Septiembre_2016.pdf, se precisan las áreas bajo la curva (ABC) que deben ser calculadas para medicamentos de liberación modificada.

Adicionalmente se cuenta con otra herramienta que es el ACUERDO que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos, publicado en el Diario Oficial de la Federación el 19 de septiembre de 2017, en el cual se definen los criterios que deberán aplicárseles a ciertos productos.

26.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

9.6.5 Para fármacos con alta variabilidad intrasujeto demostrada y que no presenten un rango terapéutico estrecho, el rango de aceptación para el IC al 90% de las medias geométricas del cociente prueba/referencia para Cmáx podrá ampliarse previa justificación científica de la variabilidad intrasujeto en el protocolo.

Justificación

Mencionar nuevamente que es "alta variabilidad" y si el criterio será exclusivamente la ampliación a 75-133%. (considerar modificar el intervalo acorde al %CV, este acercamiento es mencionado en la guía de la EMA).

Considerar incluir el acercamiento de "escalado a la referencia".

No se acepta el comentario, en virtud que en la Norma se establecen las generalidades y requisitos que deben cumplir los estudios de bioequivalencia, asimismo, el numeral 9.6.5 es específico para fármacos de alta variabilidad, por lo que no es necesario repetir a quien va dirigido el término "alta variabilidad" en un numeral donde ya está especificado. Por lo que respecta a incluir criterios específicos, el numeral 9.6.5.1 de la Norma vigente señala que, para los fármacos de alta variabilidad demostrada o estrecho margen de seguridad los criterios de aceptación se determinarán de conformidad con las Guías que se encuentran disponibles en el sitio oficial de la COFEPRIS, por lo que tales precisiones son materia de la Guía específica y no son objeto de modificación de la Norma.

27.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

11.8.3.1 El Comité de Moléculas Nuevas evaluará los protocolos preclínicos (caso por caso) y podrá solicitar la extensión de pruebas preclínicas cuando así lo considere pertinente para productos nacionales.

Justificación

Los productos biotecnológicos innovadores no son alcance en esta norma.

Con base en el reliance se considera que no deberían solicitarse pruebas adicionales a medicamentos autorizados por agencias reconocidas.

Se considera que el estudio preclínico no debería de requerirse si los estudios de biocomparabilidad, de atributos de calidad y fisicoquímicos es considerado por una agencia regulatoria estricta como suficiente si satisface el criterio de biocomparabilidad

Se acepta el comentario, por lo que se elimina el numeral 11.8.3.1 de la Norma vigente y de la modificación.

28.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

11.8.3.2 En el caso de productos biotecnológicos biocomparables de procedencia extranjera que no tengan autorización sanitaria por alguna de las

... agencias reguladoras reconocidas por COFEPRIS, el Comité de Moléculas Nuevas podrá solicitar la extensión de pruebas clínicas cuando así lo considere pertinente.

Justificación:

Los productos biotecnológicos innovadores no son alcance en esta norma.

Con base en el reliance se considera que no deberían solicitarse pruebas adicionales a medicamentos autorizados por agencias reconocidas.

Se considera que el estudio preclínico no debería de requerirse si los estudios de biocomparabilidad, de atributos de calidad y fisicoquímicos es considerado por una agencia regulatoria estricta como suficiente si satisface el criterio de biocomparabilidad.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que el término "innovadores" señalado en el numeral 11.8.3.2 de la presente modificación a la Norma corresponde a medicamentos biotecnológicos innovadores y por lo tanto no es objeto de la misma.

Por otro lado de acuerdo al Anexo 10: Buenas prácticas de confianza en la regulación de productos médicos: principios y consideraciones de alto nivel (Annex 10. Good reliance practices in the regulation of medical products: high level principles and considerations) publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), "Reliance" se define como el acto por el que una autoridad reguladora de una jurisdicción toma en cuenta y da un peso significativo a las evaluaciones realizadas por otra autoridad reguladora o institución de confianza, para tomar su propia decisión. No obstante, la autoridad que confía sigue siendo independiente y responsable de las decisiones tomadas, incluso cuando se basa en las decisiones, evaluaciones e información de otros.

De igual manera, el mismo documento define a las Autoridades Reguladoras de Referencias como aquellas instituciones de confianza cuyas decisiones regulatorias son tomadas en cuenta por otra autoridad reguladora para informar su propia decisión regulatoria.

En este sentido y considerando lo anterior, se modifica el numeral de tal forma que la extensión de pruebas preclínicas podrá ser solicitada a aquellos medicamentos de fabricación extranjera que no cuenten con autorización por alguna de las Agencias Reguladoras reconocidas por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), por lo que se modifica el numeral para quedar de la siguiente forma:

11.8.3.2 En el caso de medicamentos biotecnológicos biocomparables de procedencia extranjera que no cuenten con autorización sanitaria por alguna de las Agencias Reguladoras reconocidas por la COFEPRIS, el Comité de Moléculas Nuevas determinará, cuando así lo considere pertinente, la necesidad de solicitar la extensión de estudios preclínicos.

29.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

11.10.2.5 Se debe asegurar que no exista interferencia con la cuantificación del compuesto por analizar en las muestras predosis, para cada periodo del estudio y en el caso de que se trate de un compuesto endógeno, determinar los valores iniciales.

Justificación

* Mencionar el número mínimo de muestras a obtener para determinar los valores basales.

*Mencionar si el ajuste a la línea base se realizará con valores promedio o el valor más alto obtenido.

*Mencionar que los tiempos de obtención de valores basales se determinará acorde a la evidencia científica disponible (ejemplo: ácido ursodeoxicólico muestras basales a lo largo de diversos días).

No se acepta el comentario, en virtud de que el objeto de la Norma vigente es establecer los criterios y especificaciones que deben observarse en la realización de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad y biocomparabilidad, sin embargo, las particularidades que señala son variables ya que dependerán del tipo de medicamento, el método analítico y su validación, información que deberá estar contenida en el diseño del estudio, por otro lado, este criterio se confirma con lo que señalan las siguientes guías internacionales:

Validación de métodos bioanalíticos y análisis de muestras de estudio (ICH M10). (Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis (ICH topic M10).

Directriz sobre validación de métodos bioanalíticos (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2**). (Guideline on bioanalytical method validation (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2**)).

Evaluación preclínica de seguridad de productos farmacéuticos derivados de la biotecnología (S6 de la ICH). (Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology Derived Pharmaceuticals (ICH topic S6)).

30.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

Comentario General:

Se sugiere aclarar qué partes de estas guías se han utilizado para los numerales correspondientes a biodisponibilidad y bioequivalencia. Se solicita definir que guías se han utilizado para biocomparabilidad

No se acepta su comentario, considerando que estas guías fueron tomadas como referencia para establecer los numerales que actualmente conforman la Norma, por lo que se encuentran referenciadas en el Capítulo 13. Bibliografía (numerales 13.21, 13.30, 13.31, 13.32, 13.33, 13.38, 13.39, 13.41 y 13.42).

Por lo anterior y debido a que en estas guías existen diferencias en la metodología y criterios de aceptación para los estudios de intercambiabilidad con respecto a lo establecido en la Norma, se eliminan del Capítulo "12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas" los numerales 12.2 a 12.11 de la modificación de la Norma NOM-177-SSA1-2013.

31.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

C.6.4.1 Un diseño en paralelo debe ser considerado como una alternativa a un diseño cruzado cuando:

Justificación:

Incluir aquellos casos en los que el medicamento sea de depósito (ejemplo: algunos anticonceptivos).

No se acepta el comentario, en virtud de que la Norma establece las generalidades que deben cumplir los estudios de intercambiabilidad, sin embargo, considera la posibilidad de que en el protocolo se justifiquen tales diseños, tal y como lo establece el numeral 8.4.7 de la Norma vigente que refiere "Los estudios podrán realizarse mediante un diseño cruzado, cuando esto no sea posible pueden elegirse otros diseños cuyo empleo debe justificarse en el protocolo".

Por lo tanto, no es necesario hacer precisiones como las sugeridas, toda vez que dependerá del diseño que se decida emplear en función del tipo de producto y sus características, lo que quedará asentado en el protocolo de estudio.

32.

Rafael Gual

Director General CANIFARMA

Propone:

Comentarios generales sobre el Proyecto de NORMA 177-SSA1-2013:

a) Considerar incluir los criterios para bioexención (basada en el BCS).

b) Criterios internacionales ICH, EMA, FDA y OMS.

c) Criterios de aceptación de estudios internacionales y justificación de realización de un nuevo estudio en la primera renovación, ya que implicaría exposición a sujetos sanos de un producto ya autorizado.

d) Variabilidad genética de fármacos por tipo de raza.

e) Variabilidad en poblaciones especiales.

f) Mencionar la estandarización de postura y actividad física durante la obtención del tmax (este punto es mencionado por la EMA).

g) Agregar sección sobre enantiomeros (clínica, analítica y estadística).

h) Tipos de estudio para combinaciones fija de fármacos y criterios de aceptación de BE/BD.

i) Considerar incluir en las definiciones el término ayuno.

Se acepta parcialmente el comentario, considerando que el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud establece que la prueba de intercambiabilidad que corresponde será la publicada en el Diario Oficial de la Federación, dicha publicación se denomina ACUERDO que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos y se definen los criterios que deberán aplicárseles, y que fue publicado en el Diario Oficial de la Federación el 19 de septiembre de 2017.

En el Acuerdo señalado se establece el Algoritmo para determinar el tipo de prueba de intercambiabilidad, sin embargo, no se incluyen criterios de bioexcención basados en el BCS.

Por lo que respecta a aceptar los Criterios internacionales, en la Norma vigente en el Capítulo 13. Bibliografía, se incluyen las referencias del material de apoyo para la elaboración de la norma, dentro de las cuales están algunas de las sugeridas.

Por otro lado, y de conformidad con el artículo 4 fracción XVI de la Ley de Infraestructura de la Calidad una Norma Oficial Mexicana es la regulación técnica de observancia obligatoria expedida por las Autoridades Normalizadoras competentes cuyo fin esencial es el fomento de la calidad para el desarrollo económico y la protección de los objetivos legítimos de interés público previstos en este ordenamiento, mediante el establecimiento de reglas, denominación, especificaciones o características aplicables a un bien, producto, proceso o servicio, así como aquéllas relativas a terminología, marcado o etiquetado y de información.

Por lo que respecta a solicitar estudios de bioequivalencia en población mexicana en la prórroga de registro sanitario de medicamento, este requerimiento se incluye en el numeral 11.1.1 considerando que es la sección en donde se establecen las disposiciones para medicamentos biotecnológicos y sus pruebas de biocomparabilidad.

Por otro lado, el objeto de la modificación a la Norma es establecer los criterios para la aceptación de estudios realizados en el extranjero en materia de intercambiabilidad, sin embargo, las particularidades que sugiere se incluyan en la Norma, dependerán del tipo de medicamento, la variabilidad genética de fármacos por tipo de raza y en poblaciones especiales entre otros factores, del tipo de estudio, el tipo de combinaciones y que deberán justificarse en el diseño del estudio.

Por lo anterior se modifican los numerales

2.1, 6.1.2, 6.1.3, 6.1.3.1, 6.1.3.2 Y 11.1.1 de la Norma vigente para quedar de la siguiente forma:

2.1 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los Terceros Autorizados que realicen las pruebas para demostrar la intercambiabilidad, así como para aquellos estudios realizados en otro país para demostrar la intercambiabilidad.

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, podrán aceptarse estudios de intercambiabilidad realizados en otro país siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

6.1.3 Serán aceptados los estudios de pruebas de intercambiabilidad realizados en el extranjero, siempre y cuando:

6.1.3.1 El tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad se encuentre publicado en el Diario Oficial de la Federación mediante el acuerdo al que hace referencia el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud, que el informe final del estudio contenga la información requerida en el Apéndice B Normativo y que los sitios en donde fueron realizados los estudios de intercambiabilidad cuenten con licencia, certificado o documento equivalente, vigente en la fecha en que se realizó el estudio. Estos deberán ser emitidos por la OMS o por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS.

6.1.3.2 El medicamento de referencia utilizado en el estudio debe ser el designado como tal por la COFEPRIS o designado como medicamento de referencia por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS.

11.1.1 ...

Para los medicamentos biotecnológicos biocomparables que presenten estudios clínicos realizados en el extranjero deberán presentar estudios clínicos realizados en México en la prórroga de su registro sanitario

33.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

2.1 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los Terceros Autorizados que realicen las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos de acuerdo con lo que el Consejo de Salubridad General y la Secretaría de Salud determinen y publiquen en el Diario Oficial de la Federación.

Justificación:

Se alinea al artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud y garantiza que se realice el mismo tipo de prueba de intercambiabilidad, ya sea que esta haya sido realizada en el extranjero o territorio nacional, independientemente de que alguna de las guías referidas en el numeral 12 permitieran algún tipo de intercambiabilidad diferente.

No se acepta el comentario, toda vez que de conformidad con el numeral 6.2 la  NMX-Z-013-SCFI-2015 Guía para la estructuración u redacción de Normas, dentro de los elementos normativos generales se encuentra el campo de aplicación, cuyo elemento debe aparecer al comienzo de cada norma y debe definir sin ambigüedad el tema de la norma y los aspectos cubiertos, indicando por tanto los límites de aplicabilidad de la norma o de las partes particulares de la misma y no debe contener requisitos, asimismo en el campo de aplicación solo se describe a quienes aplica el objeto de normalización (estudios de intercambiabilidad).

Por lo que respecta a la propuesta relacionada con indicar que el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad debe ser la publicada en el Diario Oficial de la Federación conforme lo establece el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud, ha sido incluida en el numeral 6.1.3.1 de la presente modificación de la Norma

34.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

2.2 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas y evaluación de estas para demostrar la biocomparabilidad.

Las pruebas de biocomparabilidad podrán realizarse en territorio nacional con población mexicana, cuando así lo determine la Secretaría con base en la opinión del Comité de Moléculas Nuevas

Justificación:

La propuesta se realiza con el objeto de apegarse a lo establecido en la fracción V del artículo 167 del Reglamento de Insumos para la Salud y garantizar la seguridad y eficacia de los insumos, evitando posibles daños a la salud de la población mexicana

No se acepta el comentario, toda vez que de conformidad con el numeral 6.2 la NMX-Z-013-SCFI-2015 Guía para la estructuración u redacción de Normas, dentro de los elementos normativos generales se encuentra el campo de aplicación, cuyo elemento debe aparecer al comienzo de cada norma y debe definir sin ambigüedad el tema de la norma y los aspectos cubiertos, indicando por tanto los límites de aplicabilidad de la norma o de las partes particulares de la misma y no debe contener requisitos, asimismo en el campo de aplicación solo se describe a quienes aplica el objeto de normalización (estudios de biocomparabilidad).

Por otro lado el artículo 167 del Reglamento de Insumos para la Salud establece los requisitos para obtener el registro sanitario de un medicamento alopático mientras que los medicamentos biotecnológicos deberán presentar los requerimientos establecidos en los artículos 177, 177-Bis 2, 177-Bis 3, 177-Bis 4 y 177-Bis 5, correspondientes a este tipo de medicamentos.

Sin embargo, para una mejor comprensión se modifica la redacción del numeral, para quedar como sigue:

2.2 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los Terceros Autorizados, Centros de Investigación, Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad, así como para aquellos estudios realizados en otro país para demostrar la biocomparabilidad

35.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, serán aceptables los estudios de intercambiabilidad que se hayan realizado en el país de origen, siempre y cuando cumplan con los criterios y parámetros establecidos en la regulación sanitaria vigente y deberán presentar en prórroga las pruebas de intercambiabilidad realizadas por Terceros Autorizados en territorio nacional con población mexicana.

Justificación

Se elimina el término biocomparabilidad de este numeral porque este hace referencia a la intercambiabilidad que se hace en medicamentos alopáticos, la biocomparabilidad es considerada para medicamentos biotecnológicos, que se desarrolla hasta el numeral 11.

En el entendido de que se debe asegurar la eficacia y seguridad de los medicamentos, los parámetros críticos con los que se realizan las pruebas en el extranjero deben cumplir con lo solicitado en México para medicamentos genéricos, a fin de mantener la confiabilidad del gremio médico y de la población en la respuesta terapéutica y seguridad de los medicamentos, basada en una biodisponibilidad homologada contra una misma referencia y parámetros de los estudios de intercambiabilidad, aunque se ejecuten alineados a una de las Guías o regulaciones del capítulo 12, por lo que ratificamos el hecho de que en la prórroga del Registro Sanitario se deben presentar los estudios de intercambiabilidad realizados en territorio nacional con población mexicana, los cuales permitirán conocer y confirmar las diferencias que existen en los perfiles de biodisponibilidad en distintas poblaciones, permitiendo en su caso, hacer ajustes en la dosificación que recibirá la población

Se acepta parcialmente el comentario y se elimina del numeral 6.1.2 el término "biocomparabilidad", así como las disposiciones para los estudios de biocomparabilidad, ya que esto debe especificarse en el Capítulo 11 titulado "Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad".

Asimismo, se considera la propuesta de que los estudios realizados en el extranjero cumplan con los criterios y parámetros establecidos en la regulación sanitaria vigente.

Por lo que respecta a solicitar estudios de bioequivalencia en población mexicana en la prórroga de registro sanitario de medicamento, este requerimiento se incluye en el numeral 11.1.1 considerando que es la sección en donde se establecen las disposiciones para medicamentos biotecnológicos y sus pruebas de biocomparabilidad.

Por lo que se modifica la redacción de los numerales 6.1.2 y 11.1.1 para quedar de la siguiente forma:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, podrán aceptarse estudios de intercambiabilidad realizados en otro país siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

11.1.1. ...

Para los medicamentos biotecnológicos biocomparables que presenten estudios clínicos realizados en el extranjero deberán presentar estudios clínicos realizados en México en la prórroga de su registro sanitario.

36.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

6.1.3.1 Los establecimientos donde se realicen estén ubicados en el país de origen y autorizados por la misma agencia reguladora que emitió el Registro Sanitario del medicamento y el Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación.

Justificación:

La importancia de la trazabilidad del control y la regulación del proceso es fundamental para garantizar la calidad, seguridad y comportamiento de los productos genéricos, la Ley General de Salud lo establece en el artículo 222.

Lo adicionado precisa la ubicación para los establecimientos del extranjero que puedan realizar las pruebas de intercambiabilidad y asegura la concordancia con la

Agencia Sanitaria que autoriza el establecimiento, alineado al otorgamiento del Registro Sanitario y CBPF

No se acepta el comentario, en virtud de que la mayoría de los estudios de intercambiabilidad no se realizan en los países en que se fabrica el medicamento o en donde se solicita la autorización de comercialización.

Adicionalmente, se debe considerar que la mayor parte de las Autoridades Reguladoras Nacionales no emiten una autorización a los sitios que realizan estudios de intercambiabilidad.

Sin embargo, debido a la importancia de dar certeza jurídica a los particulares respecto de los sitios que realizan estudios de intercambiabilidad que permitan garantizar que los datos reportados son íntegros, confiables y veraces y considerando que las inspecciones favorables realizadas por Autoridades Reguladoras de Referencia garantizan que los sitios realizan los estudios de intercambiabilidad conforme a las Buenas Prácticas Clínicas y las Buenas Prácticas de Laboratorio, por lo se modifica la redacción del numeral para quedar de la siguiente forma:

6.1.3.1 El tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad se encuentre publicado en el Diario Oficial de la Federación mediante el acuerdo al que hace referencia el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud, que el informe final del estudio contenga la información requerida en el Apéndice B Normativo y que los sitios en donde fueron realizados los estudios de intercambiabilidad cuenten con licencia, certificado o documento equivalente, vigente en la fecha en que se realizó el estudio. Estos deberán ser emitidos por la OMS o por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS

37.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

6.1.3.2 Que cumpliendo los criterios técnicos y parámetros de la regulación sanitaria vigente para la realización de pruebas de intercambiabilidad, utilice una de las guías señaladas en los puntos 12.3, 12.6 o 12.11 y esté declarado en el informe correspondiente.

Justificación:

Las guías señaladas son las que cuentan con información equivalente a la regulación nacional, respecto al alcance a todo el proceso de intercambiabilidad.

Las guías restantes son para otros temas, parciales y puntuales del proceso, como: análisis estadístico, validación de métodos, Buenas Prácticas Clínicas, estudios clínicos, etc.

Es muy importante mantener el principio de certeza con el que los médicos han respaldado desde 1998 el programa nacional de genéricos, las comparaciones y las formulaciones aprobadas en México se basan y respaldan la práctica médica y su experiencia en la prescripción de los productos.

Si los parámetros o criterios de aceptación se modifican, es muy probable que las respuestas de los pacientes se vean alteradas con lo que se afectará la confianza hacia estos productos en perjuicio de su bolsillo y su salud.

No se acepta el comentario, en virtud de que se ha determinado que no existe una armonización de los criterios técnicos establecidos en las guías a las que se hace referencia, y sus criterios tampoco coinciden con los establecidos en la Norma, por lo que no es aplicable tomar estas guías como referencia.

Por lo tanto, se ha eliminado el requerimiento inicialmente propuesto en este numeral.

Lo anterior, también obedece a las modificaciones realizadas en los numerales 2.1 y 6.1.2 con base en los comentarios de la consulta pública, en los que se ha establecido que los estudios de intercambiabilidad realizados en el extranjero deberán cumplir con los criterios y requisitos descritos en la Norma, así como los acuerdos y las disposiciones aplicables, vigentes.

Dado lo anterior y a efecto de dar certeza jurídica al particular se hicieron las precisiones respecto de los medicamentos de referencia utilizados en estudios de intercambiabilidad realizados en el extranjero. Por lo que, para una mejor comprensión, se modificó el numeral para quedar de la siguiente forma:

6.1.3.2 El medicamento de referencia utilizado en el estudio debe ser el designado como tal por la COFEPRIS o designado como medicamento de referencia por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS.

38.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

11.3.5 En caso de que existan cambios en el proceso de producción que modifiquen las propiedades físicas, químicas, estructurales o biológicas del medicamento biotecnológico de prueba, se deben realizar las pruebas que determine la Secretaría, a través del Comité de Moléculas Nuevas, cuando se tenga un impacto en la calidad, seguridad y eficacia.

Justificación:

Para los medicamentos biotecnológicos primero se realiza una caracterización fisicoquímica y biológica, mientras más información se aporte de éstos se definirá la necesidad o no de realizar estudios clínicos de biocomparabilidad adicionales.

De la caracterización se obtienen datos que permiten determinar la estructura y características fisicoquímicas, inmunológicas y biológicas del biofármaco dependiendo del método utilizado con la evidencia analítica generada (secuenciación de aminoácidos, mapeo de péptidos, estructura de carbohidratos, patrón de oligosacáridos, sitios de glicosilación, patrón electroforético, cromatogramas, patrón de isoformas, perfiles espectroscópicos [UV, IR, NMR, etc.], y otros, dependiendo de las nuevas tecnologías analíticas o modificaciones a las ya existentes)

En las últimas modificaciones al Reglamento de Insumos para Ia Salud se propone como opcional la presentación del Módulo 3 (Calidad) en la reunión del CMN, cuando es aquí donde se incluyen todas las pruebas de caracterización fisicoquímica y biológica.

Mientras mejor caracterizado esté un Biocomparable, menores serán las pruebas de biocomparabilidad preclínicas y clínicas.

La comparabilidad debe hacerse en estudios frente a frente entre el producto de prueba y el de referencia, usando múltiples lotes de ambos (al menos tres de cada uno).

No se permiten comparaciones indirectas (con estudios publicados, por ejemplo).

Las comparaciones indirectas no sustituyen a los estudios frente a frente, los complementa.

No se acepta el comentario, en virtud de que mientras más información se aporte en la caracterización fisicoquímica y biológica del medicamento biotecnológico se determinará si se requieren realizar estudios clínicos de biocomparabilidad adicionales.

Adicionalmente, la Guía para la industria emitida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) titulada "Consideraciones de calidad en la demostración de la biosimilitud de un producto proteico terapéutico con un producto de referencia", indica lo siguiente:

"B. Proceso de fabricación

Un patrocinador que esté considerando cambios en la fabricación después de completar la evaluación inicial de similitud analítica o después de completar los estudios clínicos destinados a respaldar una solicitud 351(k) deberá demostrar la comparabilidad entre el producto propuesto antes y después del cambio, y es posible que deba realizar estudios analíticos adicionales."

Asimismo, la Guía de comparabilidad de productos biotecnológicos/biológicos sujetos a cambios en su proceso de fabricación del Consejo Internacional para la Armonización (ICH por sus siglas en inglés), considera que puesto que el objetivo del ejercicio de comparabilidad es determinar si el medicamento antes del cambio y el medicamento después del cambio son comparables en términos de calidad, seguridad y eficacia y. para cumplir con este objetivo, el producto debe evaluarse en el paso del proceso más apropiado para detectar un cambio en los atributos de calidad. Esto puede implicar la evaluación del producto en múltiples etapas de la fabricación.

No obstante lo anterior, las modificaciones en el proceso de fabricación no son alcance de la Norma, por lo que se elimina este numeral de la Norma vigente, para quedar como sigue:

11.3.5 Se elimina

39.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

11.8.3.1 El Comité de Moléculas Nuevas evaluará los protocolos preclínicos (molécula por molécula) y podrá solicitar la extensión de pruebas preclínicas cuando así lo considere pertinente.

Justificación

Para que quede claro que la evaluación es molécula por molécula, no por fabricante.

Se elimina el término para productos nacionales porque la solicitud de extensión de pruebas preclínicas aplica para los productos nacionales y extranjeros.

La procedencia del medicamento no importa para solicitar la ampliación de pruebas preclínicas y clínicas.

No se acepta el comentario, en virtud de que la evaluación de protocolos preclínicos no es un proceso que de manera obligatoria deba llevar acabo el Comité de Moléculas Nuevas. De conformidad con el artículo 3 del Reglamento Interior del Comité de Moléculas Nuevas, en donde se establece que los solicitantes podrán requerir de manera opcional la programación de una reunión a efecto de que el Comité emita su opinión respecto de las pruebas clínicas y preclínicas que pretendan realizar.

Por lo anterior y para una mejor comprensión, se elimina este numeral de la Norma vigente, para que sea congruente con lo establecido en el Reglamento Interior del Comité de Moléculas Nuevas.

Situación que se señala en la Modificación, para quedar de la siguiente forma:

11.8.3.1 Se elimina

40.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

11.8.3.2 En el caso de productos biotecnológicos biocomparables se deberá presentar la caracterización fisicoquímica y biológica al Comité de Moléculas Nuevas, quien podrá o no solicitar extensión de pruebas clínicas.

Justificación

La procedencia del medicamento no importa para solicitar la ampliación de pruebas preclínicas y clínicas.

En general, se admite un proceso de tres etapas para demostrar la biocomparabilidad:

1. Estudios estructurales / Funcionales (Caracterización fisicoquímica y biológica)

2. Estudios en animales o in vitro (Estudios preclínicos)

3. 3. Estudios en humanos (Estudios clínicos)

El Comité de Moléculas Nuevas debe evaluar toda la evidencia comparativa en conjunto para emitir un dictamen

No se acepta el comentario, en virtud de que el numeral 11.8.3.2 deriva del apartado 11.8.3 Criterios y requisitos para el diseño y desarrollo de pruebas preclínicas, por lo tanto, no es posible acotarlo a pruebas clínicas.

No obstante que la redacción del numeral está enfocada en que el Comité de Moléculas Nuevas podrá solicitar una extensión de los estudios preclínicos para los medicamentos de fabricación extranjera que no cuenten con autorización sanitaria por una Agencia Reguladora reconocida, para una mejor comprensión se modifica la redacción del numeral 11.8.3.2 de la siguiente forma:

11.8.3.2 En el caso de medicamentos biotecnológicos biocomparables de procedencia extranjera que no cuenten con autorización sanitaria por alguna de las Agencias Reguladoras reconocidas por la COFEPRIS, el Comité de Moléculas Nuevas determinará, cuando así lo considere pertinente, la necesidad de solicitar la extensión de estudios preclínicos.

41.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas.

Justificación

Se observa que el alcance de las referencias aquí enlistadas no es totalmente equivalente a esta Norma. Se sugiere precisar qué temas son concordantes de cada una de las referencias que se mencionan.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que no todas las guías a las que se hace referencia contienen los aspectos que se abordan en la Norma.

Asimismo, existen diferencias en la metodología y criterios de aceptación de estas guías con respecto a la Norma.

Por lo que, considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2 se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

42.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.1 NMX-EC-17025-IMNC-2006, Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de calibración y pruebas (ensayos).

Justificación

Sólo aplica para validar que el laboratorio cuenta con un sistema de aseguramiento de la calidad

No se acepta el comentario, en virtud de que no existe una armonización de los criterios técnicos establecidos en las guías a las que se hace referencia con los criterios establecidos en la Norma.

Asimismo, existen diferencias en la metodología y criterios de aceptación de esta guía con respecto a la Norma.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2 se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11

43.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.2 ANVISA. Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria. Resolucao RDC No. 27 Dispoe sobre os requisitos mínimos para a validacao de métodos bioanalíticos empregnados em estudos com fns de registro e pós-

registro de medicamentos. 17 Maio 2012

Justificación

Corrección ortográfica. Sólo aplica para validación de métodos bioanalíticos.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que esta guía solamente se refiere a la validación de métodos bioanalíticos. Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

44.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.4 European Medicines Agency. Science Medicines Health. Guideline on bioanalytical method validation. 21 Jul 2011.

Justificación

Sólo aplica para validación de métodos bioanalíticos.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que esta guía solamente se refiere a la validación de métodos bioanalíticos.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

45.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.5 FDA, Guidance. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. Jan 2001.

Justificacion

Justificación

Sólo aplica para la validación de métodos estadísticos.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que esta guía solamente se refiere a métodos estadísticos para establecer bioequivalencia, que a su vez no están totalmente armonizados con los establecidos en la Norma.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

46.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.7 ICH E3 Harmonised Tripartite Guideline Structure and Content of Clinical Study Reports.

Justificación

Sólo aplica para el reporte de estudios clínicos.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que esta guía solamente aplica para el reporte de estudios clínicos.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2 se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

47.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.8 ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Consolidated Guidance.

Justificación

La guía vigente es la Revisión 2. Sólo aplica para buenas prácticas clínicas.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que esta guía solamente aplica para para buenas prácticas clínicas y no es la versión vigente.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11

48.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.9 ICH E8 Harmonised Tripartite Guideline General Considerations for Clinical Trials.

Justificación

Sólo aplica para consideraciones generales de los estudios clínicos

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que esta guía contiene las consideraciones generales de los estudios clínicos.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

49.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.10 ICH E9 Harmonised Tripartite Guideline Statistical Principles for Clinical Trials.

Justificación

Sólo aplica para el análisis estadístico de los ensayos clínicos

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que esta guía sólo aplica para el análisis estadístico de los ensayos clínicos.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

50.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.12 ICH Q5E Harmonised Tripartite Guideline Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process.

Justificación

Como referencia al numeral 11, es una de las guías empleadas para la ejecución de los estudios de biocomparabilidad.

No se acepta el comentario, en virtud de los cambios en la redacción realizados en los numerales 6.1.2 y 6.1.3.2, los cuales dan certeza jurídica a los particulares respecto de las pruebas de intercambiabilidad.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

51.

LIC. JUAN DE VILLAFRANCA ANDRADE

PRESIDENTE EJECUTIVO

AMELAF

Propone:

12.13 WHO Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved biotherapeutic products, Annex 3, TRS No 1011.

Justificación:

Como referencia al numeral 11, es una de las guías empleadas para la ejecución de los estudios de biocomparabilidad.

No se acepta el comentario, en virtud de los cambios en la redacción realizados en los numerales 6.1.2 y 6.1.3.2, los cuales dan certeza jurídica a los particulares respecto de las pruebas de intercambiabilidad.

Por lo que considerando la modificación de los numerales 2.1, 6.1.2 y 6.1.3.2, se eliminan de la Modificación a la Norma los numerales del 12.2 al 12.11.

52.

QFB. Uriel de Jesús Solís Ayala

Propone:

El motivo del presente correo es solicitar consideren la farmacovigilancia como un punto a cubrir para los medicamentos que tengan los estudios de intercambiabilidad en país de origen.

Debe existir una figura con la responsabilidad de vigilar el comportamiento en población mexicana, ya que la referencia de otros países no siempre es la misma que en México y no podemos asegurar que el medicamento de fabricación extranjera es intercambiable con la referencia de México.

La referencia en México ya cumplió los requerimientos con población mexicana y no necesariamente es intercambiable con un producto comparado en otra población con otra referencia.

No se acepta el comentario, puesto que para asegurar la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos, en el numeral 6.1.3.2 se han establecido precisiones que le dan certeza jurídica a los particulares respecto de los medicamentos de referencia utilizados en estudios de intercambiabilidad realizados en el extranjero. Por lo anterior se modifica la redacción del numeral 6.1.3.2, para quedar de la siguiente forma:

6.1.3.2 El medicamento de referencia utilizado en el estudio debe ser el designado como tal por la COFEPRIS o designado como medicamento de referencia por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS.

53.

QFB. Uriel de Jesús S. A

Propone:

Adicional a lo comentado previamente, considero que el Responsable Sanitario de la unidad Analítica debe firmar de manera obligatoria el informe analítico y el informe estadístico.

De igual manera el informe estadístico debe ser firmado también por el Responsable de aseguramiento de calidad.

No se acepta el comentario, puesto que las responsabilidades del responsable sanitario ya están establecidas en el Reglamento de Insumos para la Salud y en el cuerpo de la Norma, y estas dependen del giro del establecimiento.

Por otro lado, para estudios de intercambiabilidad internacionales debe considerarse que la figura de Responsable Sanitario no existe en la mayoría de los países.

54.

Juan Pablo Valdovinos Valdovinos Responsable Sanitario

Synthon México, S.A de C.V.

Propone:

A)        6.1.3. Podrán reconocerse las pruebas de intercambiabilidad realizadas en el extranjero, siempre y cuando:

       6.1.3.1. Los establecimientos donde se realicen estén autorizados por el país de origen.

       Qué aplicaría para aquellos establecimientos (CRO´s) que se encuentran en países en los cuales la autoridad respectiva, no les emite autorización (clínica, analítica); para que puedan realizar estudios de Bioequivalencia en ese país?

Se acepta parcialmente el comentario, toda vez que la mayor parte de las Autoridades Reguladoras no emiten autorizaciones a los sitios como Organización de investigación por contrato (CRO´s, por sus siglas en inglés) para realizar pruebas de intercambiabilidad por lo que se ha eliminado del numeral 6.1.3.1 el texto "Los establecimientos donde se realicen estén autorizados por el país de origen" y en su lugar se requiere que los sitios que realicen pruebas de intercambiabilidad cuenten con licencia, certificado o documento equivalente, emitidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) o por una Autoridad Reguladora Exigente o con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras (List of transitional WLAs) publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Debido a que las inspecciones a los sitios aseguran que la conducción de los estudios sea conforme a las Buenas Prácticas Clínicas y las Buenas Prácticas de Laboratorio.

Por lo anterior, se modifica la redacción del numeral de la modificación a la Norma para quedar de la siguiente manera:

6.1.3.1 El tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad se encuentre publicado en el Diario Oficial de la Federación mediante el acuerdo al que hace referencia el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud, que el informe final del estudio contenga la información requerida en el Apéndice B Normativo y que los sitios en donde fueron realizados los estudios de intercambiabilidad cuenten con licencia, certificado o documento equivalente, vigente en la fecha en que se realizó el estudio. Estos deberán ser emitidos por la OMS o por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web  de la OMS.

55.

Juan Pablo Valdovinos Valdovinos Responsable Sanitario

Synthon México, S.A de C.V.

Propone:

A)        6.1.3.2 Que los criterios técnicos para la realización de las pruebas hayan utilizado como referencia, una de las guías señaladas en los puntos del 12.2 al 12.11 del Capítulo 12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas.

       Los resportes de estudios de bioequivalencia que se presenten del extranjero además de cumplir con la regulación de ese país, como son EMA, FDA, ANVISA, etc. También deben cumplir con documentos específicos solicitados en México en la NOM-177?cómo, por ejemplo: anexos como cartas (carta de GMP, carta de formula cuali cuantitativa, etc.)

Se acepta parcialmente el comentario, considerando que los criterios técnicos de las guías a las que se hacía referencia en el numeral 6.1.3.2 de la modificación a la Norma tienen diferencias en metodología y criterios de aceptación incluso con respecto a lo establecido en la Norma, es por ello y con base en la consulta pública que se determinó eliminar dichas guías y en su lugar establecer en el numeral 6.1.2 que los estudios realizados en el extranjero deben cumplir con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad. Mismos que se establecieron considerando las Buenas Prácticas Regulatorias como parte del reconocimiento de decisiones de autoridades nacionales regulatorias de otras jurisdicciones "Reliance" de la Organización Mundial de la Salud, mismos que sugieren que las Autoridades Regulatorias Nacionales adopten normativas y decisiones de otras autoridades sanitarias con el objetivo de mejorar el acceso a productos médicos seguros, efectivos y de calidad garantizada; en este sentido los requerimientos se adaptan a los criterios internacionales.

Por lo anterior, se modifica el numeral para quedar de la siguiente forma:

6.1.3.1 El tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad se encuentre publicado en el Diario Oficial de la Federación mediante el acuerdo al que hace referencia el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud, que el informe final del estudio contenga la información requerida en el Apéndice B Normativo y que los sitios en donde fueron realizados los estudios de intercambiabilidad cuenten con licencia, certificado o documento equivalente, vigente en la fecha en que se realizó el estudio. Estos deberán ser emitidos por la OMS o por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS.

56.

Juan Pablo Valdovinos Valdovinos Responsable Sanitario

Synthon México, S.A de C.V.

Propone:

A)        De acuerdo a la NOM-177 (sección 6.4), es posible realizar bioexenciones de dosis a partir de un estudio de Bioequivalencia, sin embargo, en el anteproyecto de norma nada fue mencionado sobre si es posible aceptar bioexenciones hechas en otro país al igual que los estudios de Bioequivalencia, se asume que es posible?

No se acepta el comentario, en virtud de que el numeral 6.4 no permite realizar bioexenciones con base en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB), dicho numeral se refiere a la exención de estudios de bioequivalencia para concentraciones distintas a la del medicamento de prueba empleado en el estudio de bioequivalencia.

Por otra parte, conforme al artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud la prueba de intercambiabilidad debe ser la publicada en el Diario Oficial de la Federación en el Acuerdo correspondiente denominado ACUERDO que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos y se definen los criterios que deberán aplicárseles, publicado en el Diario Oficial de la Federación el 19 de septiembre de 2017, el cual no incluye criterios de bioexención basados en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB). Por lo tanto, no son aceptables los estudios de bioexencion basados en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB) para demostrar intercambiabilidad, pues el marco legal actual no contempla dichos criterios.

57.

Juan Pablo Valdovinos Valdovinos Responsable Sanitario

Synthon México, S.A de C.V.

Propone:

¿Aquellos medicamentos que fueron sometidos bajo los lineamientos de la declaración de emergencia sanitaria emitida en 2021, anterior a la publicación del presente proyecto de norma, tendrá que ajustarse a estos nuevos lineamientos? ¿Es decir, se tendrá que presentar el estudio en población mexicana en 5 años?.

No se acepta el comentario, en virtud de que los estudios en población mexicana en la prórroga deberán apegarse a los requerimientos establecidos en el Reglamento de Insumos para la Salud para prórrogas de Registros Sanitarios. Asimismo, en los numerales 2.1 y 2.2 se establece el campo de aplicación y los sujetos obligados al cumplimiento de la misma.

58.

Valeria Pross

Aseguramiento de Calidad y Asuntos Regulatorios

DominguezLab

Propone:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, serán aceptables los estudios de intercambiabilidad o biocomparabilidad que se hayan realizado en establecimientos autorizados/reconocidos por la Agencias Regulatorias del pais de origen y deberán presentar en su prórroga las pruebas de intercambiabilidad realizadas por Terceros Autorizados en territorio nacional con población mexicana.

Justificación

La modificación propuesta, de ampliar el alcance a fin de incluir agencias sanitarias que cuentan con equivalencia en COFEPRIS, con guías de verificación para los centros que realizan estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE), desarrolladas conforme con los parámetros establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS), al igual que por lo que se consideran de alta vigilancia sanitaria y de referencia para Mexico en esta materia, permite el desarrollo de dichos estudios en centros certificados y/o reconocidos por estas Agencias Regulatorias

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que la mayor parte de las Autoridades Reguladoras no autorizan a los sitios que realizan pruebas de intercambiabilidad, sin embargo, estas realizan inspecciones a los sitios para asegurar que la conducción de los estudios sea conforme a las Buenas Prácticas Clínicas y las Buenas Prácticas de Laboratorio emitiendo como resultado certificados, informes de dichas inspecciones, entre otro tipo de documentos.

Asimismo, se debe considerar que la mayor parte de los estudios de intercambiabilidad no se realizan en los países en que se fabrican o se solicita la autorización de comercialización.

Por lo que respecta a solicitar estudios de bioequivalencia en población mexicana en la prórroga de registro sanitario de medicamento, este requerimiento se incluye en el numeral 11.1.1 considerando que es la sección en donde se establecen las disposiciones para medicamentos biotecnológicos y sus pruebas de biocomparabilidad.

Sin embargo, para una mejor comprensión se modifica la redacción de los numerales 6.1.2 y 11.1.1 para quedar de la siguiente forma:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, podrán aceptarse estudios de intercambiabilidad realizados en otro país siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

11.1.1. ...

Para los medicamentos biotecnológicos biocomparables que presenten estudios clínicos realizados en el extranjero deberán presentar estudios clínicos realizados en México en la prórroga de su registro sanitario.

59.

Valeria Pross

Aseguramiento de Calidad y Asuntos Regulatorios

DominguezLab

Propone:

6.1.3.1 Los establecimientos donde se realicen estén autorizados/reconocidos por la Agencia Sanitaria del país de origen, reconocida por COFEPRIS.

Se acepta parcialmente el comentario, en virtud de que la mayor parte de las Autoridades Reguladoras no autorizan a los sitios que realizan pruebas de intercambiabilidad, sin embargo, éstas realizan inspecciones a los sitios para asegurar que la conducción de los estudios sea conforme a las Buenas Prácticas Clínicas y las Buenas Prácticas de Laboratorio emitiendo como resultado certificados, informes de dichas inspecciones, entre otro tipo de documentos.

Asimismo, se debe considerar que la mayor parte de los estudios de intercambiabilidad no se realizan en los países en que se fabrican o se solicita la autorización de comercialización.

Por lo anterior y para una mejor comprensión se modifica la redacción del numeral para quedar de la siguiente forma:

6.1.3.1 El tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad se encuentre publicado en el Diario Oficial de la Federación mediante el acuerdo al que hace referencia el artículo 73 del Reglamento de Insumos para la Salud, que el informe final del estudio contenga la información requerida en el Apéndice B Normativo y que los sitios en donde fueron realizados los estudios de intercambiabilidad cuenten con licencia, certificado o documento equivalente, vigente en la fecha en que se realizó el estudio. Estos deberán ser emitidos por la OMS o por una Autoridad Reguladora Exigente (SRA por sus siglas en inglés) o por autoridades que conforman el Listado Transicional de Autoridades Reguladoras "List of transitional WLAs", con un nivel de reconocimiento B o D (con alcance en medicamentos) publicado en el sitio web de la OMS.

60.

Socorro Márquez V.

Directora de Asuntos Regulatorios y Estudios Clínicos

DRA&CT Head

SANDOZ S.A. de C.V.

Propone:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, serán aceptables los estudios de intercambiabilidad o biocomparabilidad que se hayan realizado en el país de origen y deberán presentar en su prórroga las pruebas de intercambiabilidad realizadas por Terceros Autorizados en territorio nacional con población mexicana.

Para el caso de estudios de biocomparabilidad, serán aceptados los estudios realizados en el país de origen con base en la opinión del Comité de Moléculas Nuevas y deberán presentar los mismos en su prórroga incluyendo el oficio de opinión del Comité de Moléculas Nuevas.

Justificación

La presente Norma incluye los medicamentos que requieren un estudio de Intercambiabilidad conforme a los criterios del numeral 6.0. Sin embargo, es importante observar que la NOM-177-SSA1-2013 describe en el numeral 11.0 las disposiciones generales para realizar estudios de Biocomparabilidad que son diferentes en muchos aspectos ya que se realizan diversas pruebas de biocomparabilidad preclínicas, clínicas y analíticas y estas pruebas no son realizadas para medicamentos con los criterios que refiere el numeral 6.0 y 6.1 como pruebas de intercambiabilidad (biodisponibilidad y bioequivalencia).

Se acepta parcialmente el comentario, toda vez que los criterios del Capítulo 6 corresponden a pruebas de intercambiabilidad, mientras que los criterios para realizar los estudios de biocomparabilidad se encuentran descritos en el Capítulo 11.

Por lo anterior, se elimina del numeral 6.1.2 el término "biocomparabilidad" así como las disposiciones para los estudios de biocomparabilidad, pues esto debe especificarse en el Capítulo 11 titulado "Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad" y debe ser conforme a lo establecido en el Reglamento de Insumos para la Salud.

Por lo que respecta a solicitar estudios de bioequivalencia en población mexicana en la prórroga de registro sanitario de medicamento, este requerimiento se incluye en el numeral 11.1.1 considerando que es la sección en donde se establecen las disposiciones para medicamentos biotecnológicos y sus pruebas de biocomparabilidad.

Por lo anterior, se modifica la redacción de los numerales 6.1.2 y 11.1.1 para quedar de la siguiente forma:

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad, cuando se lleven a cabo en territorio nacional, deberán realizarse por Terceros Autorizados. Para el caso de medicamentos de fabricación extranjera, podrán aceptarse estudios de intercambiabilidad realizados en otro país siempre y cuando cumplan con los criterios y requisitos establecidos en esta Norma, acuerdos y disposiciones vigentes aplicables a las pruebas de intercambiabilidad.

11.1.1. ...

Para los medicamentos biotecnológicos biocomparables que presenten estudios clínicos realizados en el extranjero deberán presentar estudios clínicos realizados en México en la prórroga de su registro sanitario.